En cuanto a su vida sentimental, una de las relaciones más importantes de Panettiere fue la que mantuvo con el exboxeador ucraniano Wladimir Klitschko, excampeón mundial de peso pesado. La pareja comenzó su relación en 2009, tuvo una separación en 2011 y posteriormente retomó el romance. En 2013 anunciaron su compromiso, y más adelante la relación llegó a su fin.
Panettiere y Klitschko tuvieron una hija, Kaya, nacida en diciembre de 2014. La niña fue la única hija de la actriz.
La relación entre Panettiere y Klitschko terminó definitivamente en 2018. Ese mismo año, la actriz cedió la custodia de Kaya a su padre mientras atravesaba una etapa complicada de su vida personal. En entrevistas recientes, Panettiere explicó que la decisión fue extremadamente dolorosa, pero que consideraba que su hija estaría segura y bien cuidada con su padre.
A pesar de la separación y de la situación de custodia, Panettiere aseguró en 2026 que mantenía una relación cercana tanto con Klitschko como con su hija. Describió al exboxeador como un padre extraordinario y afirmó que ambos habían logrado mantener un vínculo de coparentalidad.
Brian Hickerson, su última relación conocida
Después de separarse de Klitschko, Panettiere comenzó una relación con Brian Hickerson en 2018. La relación fue intermitente y estuvo marcada por acusaciones de violencia doméstica. Hickerson fue arrestado en 2020 en relación con un caso de violencia contra la actriz y posteriormente cumplió una condena por agresión.
En 2026, Panettiere volvió a ser relacionada públicamente con Hickerson, aunque en marzo una fuente aseguró que ambos eran solamente amigos. En mayo, Hickerson declaró que todavía tenía sentimientos por la actriz y que incluso había pensado en casarse con ella, mientras que Panettiere dejó claro que el matrimonio entre ambos no estaba contemplado.
En las horas posteriores a la muerte de Panettiere, algunos medios reportaron que había sido vista con Hickerson poco antes de su fallecimiento.
